Terápiarezisztens bulimia nervosa: klinikai vonatkozások és jövőbeli irányok

A BN bizonyítékokon alapuló kezeléséről szóló klinikai irányelvek az első­vo­nal­beli, ambuláns pszichoterápiás és farmakológiai intervenciókat hangsúlyozzák. Az önfejlesztés, a bővített kognitív viselkedésterápia (CBT) és az interperszonális pszichoterápia az elsőként választandó pszichoterápiás módszerek. Az elsővo­nal­beli adjuváns kezelések az antidepresszánsok, leginkább az SSRI-k, azon belül is a flu­oxe­tin, amely BN-ben FDA-indikációval rendelkezik. Limitált adatok bizonyítják, hogy a CBT-BN önmagában és a CBT-BN antidepresszánssal kiegészítve hatékonyabb, mint az antidepresszánsok önmagukban (1). Az elérhető terápiás lehetőségek ellenére az esetek 30%-a krónicizá­lódik és nem kerül remisszióba. Még azok körében is, akik eleinte reagáltak a kezelésre, a becsült relapszus ráta 25-63% (2).

ESETbemutatás

Étkezési zavara elsőéves korában kezdődött, amikor elkezdte „arra használni az ételt, hogy megbirkózzon” egy nehéz szakítással és a családon belüli erőszakkal. Felvétele előtt a legtöbb étkezésre salátát és diétás fagyasztott előételeket evett, naponta 3-5 alkalommal volt falásrohama, miután purgálta magát. Az anamnézisben önkárosító magatartás és két öngyilkossági kísérlet szerepel.

Gyakori bolti lopásokról, időnként a film­szakadásig történő mértéktelen ivás­ról és visszatérő rizikós szexuális kapcsolatokról számol be bárokban megismert férfiakkal. Korábban próbált járóbeteg, részlegesen kórházi és bentlakó kezeléseket, de mindig visszaesett. Számos antidepresszánst is kipróbált, de sem a depresszív, sem a szorongásos vagy az étkezési zavaros tünetek nem reagáltak rá.

Melia elmondja, hogy „nagyon stresszesnek” érzi magát a főiskolán és magas elvárásai vannak saját magával szemben. Számtalanszor ki kellett maradnia az iskolából, amikor kezelésre volt szüksége.

A Meliához hasonló terápiarezisztens BN esetek kimenetelének javítása a következőkön múlik:

1. Tárjuk fel, milyen tényezők járulnak hozzá a terápia hatástalanságához vagy elhagyásához.

2. Állítsunk fel egy hipotézist a terápiás válasz elmaradásának mechanizmusáról.

3. Tervezzünk olyan intervenciókat, amelyek a feltételezett mechanizmust célozzák és értékeljük sikerességüket.

A terápiás sikertelenség hátterében meghúzódó tényezők

Általánosságban az elsővonalbeli pszichoterápiás kezelések – attól függetlenül, hogy személyesen vagy a telemedicina keretei között történik – csak 30-50%-ban vezetnek remisszióhoz a BN-nel élő felnőtt pácienseknél (3). Különösen a más viselkedésszabályozási zavarokkal küzdő betegeknél hatástalanok. Jelenleg, bár a szakirodalom nem egészen konzekvens, a rosszabb kimenetel vagy a kezelésből való lemorzsolódás prediktív tényezői a hosszabb ideje fennálló és súlyosabb evészavar tünetek, a társuló pszichopatológiák (pl. depresszió, szerhasználat) és a patológiás személyiségjegyek (pl. affektív instabilitás, impulzivitás) (4).

Pszichiátriai társbetegségek

A BN-nel élő pácienseknél magas a pszichiátriai komorbiditások előfordulási aránya úgy, mint a hangulat-, szorongásos és impulzuskontroll zavarok. Gyakoriak az impulzív viselkedések és a viselkedésszabályozási zavarral jellemezhető társbetegségek, például a szerhasználati zavar (kb. 37%), az ADHD (kb. 35%), a borderline személyiségzavar (kb. 28%), az önsértő magatartás, a kockázatos szexuális viselkedés és a bolti lopások (5–7). Ezen felül, társbetegségektől függetlenül, összefüggés áll fenn a BN és az öngyilkosság között (8). A társuló pszichopatológiák száma és mértéke befolyásolja a terápiás kimenetelt, így jelentős kihívást jelenthetnek a bizonyítékokon alapuló kezelések szempontjából. Sajnos a szigorúan kontrollált vizsgálatok gyakran kizárják a szignifikáns társbetegségekkel élő pácienseket, így éppen legkomplikáltabb eseteinkről hiányosak ismereteink.

Pervazív érzelemszabályozási zavar

A BN-nel élő személyek szignifikánsan magasabb érzelmi intenzitásról, az érzelmi tudatosság hiányosságairól és diszfunkcionális emocionális szabályozási stratégiákról számolnak be (9). Az impulzív viselkedésekre talán a diszfóriás, extrém hangulati állapotok szabályozásához van szükség. Paradox módon ezen viselkedések még több negatív érzelmet váltanak ki, így a beteg a diszregulált érzelmek és viselkedések ördögi körébe kerül.

Limitált a hatékony, bizonyítékokon alapuló gyógyszeres stratégiák fejlesztése. A terápiarezisztencia hátterében álló másik tényező az affektusszabályozást segítő gyógyszeres stratégiák fejlesztésének hiánya lehet. Az 1980-as, 1990-es évek ran­do­mizált, kontrollált vizsgálatai írták le, hogy az antidepresszánsok jobbak a placebónál a BN tüneteinek csökkentésében. Azóta a legnagyobb vizsgálatokat fluoxe­tinnel végezték – innen az FDA-indikáció. Később az antiepileptikum topi­ramátról is kimutatták, hogy a placebónál hatékonyabb a BN tünetek kezelésében (10).

Ezen vizsgálatok klinikai hasznosíthatóságának megítéléséhez azonban mélyebb ismeretük szükséges. A pozitív terápiás választ gyakran úgy határozzák meg, hogy min. 50%-kal csökken a heti falásrohamok és/vagy purgálások száma. Bár ez tetszetős eredmény, a vizsgálatok végén sok beteg még így is megfelel a BN DSM kritériumainak, és a teljes remissziós ráta jóval alacsonyabb.

A kezelést kereső BN páciensek fele kizárásra kerülni a vizsgálatokból, főleg a társbetegségek miatt. Végül, a publikált vizsgálatok többsége kicsi és rövid (10, 11). Ez különösen a topiramát esetében aggasztó, amelyet széles körben alkalmaznak BN-ben annak ellenére, hogy jól ismertek a tolerálhatósági problémák és az egészségtelen testsúlygyarapodást okozó adverz hatások a fogyásért küzdő pácienseknél. Néhány klinikus talán meglepődne rajta, ha tudná, hogy a topiramát használata kb. 130 páciens placébókontrollált, mindössze 10 hetes kezelésén alapul (10). Annak ellenére, hogy a gyógyszerek kedvező hatásai limitáltak BN-ban, gyakorlatilag több mint egy évtizede nincs kutatás ezen a területen.

A terápiás válasz hiányának lehetséges mechanizmusai

A BN neurobiológiájának és jellemzőinek mélyebb megértése talán magyarázatot adhatna a gyenge terápiás válaszra és jobb kezelési lehetőségek alapjául szolgálhatna. A gátláskontroll károsodása, az aber­ráns jutalmazási válaszkészség és jutalom-alapú tanulás hozzájárulhat az affektívszabályozás zavarához, a falásrohamokhoz, a purgáláshoz és más, a BN páciensek által gyakran elmondott impulzív viselkedésekhez. A kiterjedt agyi képalkotó vizsgálatok eredményei szerint az ezen folyamatokban részt vevő kortikostriatális és kortiko­limbikus körök működése tér el. E működészavart kapcsolatba hozták a nagyobb bulimiás tünet gyakorisággal (12). A fenti idegi körök diszfunkciója miatt a páciensek erős késztetést érezhetnek az evés nem megfelelő elkezdésére/folytatására vagy a purgálásra, illetve a tanulási deficitekkel együtt akadályozhatja a terápiás választ.

Stratégiák terápiarezisztens BN-ben

Sikeres intervenciók tervezéséhez figyelembe kell venni, hogy az abnormális neu­ro­biológiai működés szerepet játszhat BN-ban és a kapcsolt viselkedésekben, és hogy ezen viselkedések célja az elviselhetetlen érzelmi intenzitás átmeneti csökkentése. Ennek megfelelően a refrakter BN kezeléséhez tartozhat, hogy olyan készségekre és stratégiákra fókuszálunk, amelyek segítik a páciens érzelmi szabályozását, illetve a nem megfelelő gátláskontrollal és jutalom érzékenységgel való megküzdést.

A pszichoterápiás stratégiák fejlődés

A terápiarezisztens BN-ben alkalmazható pszichoterápiás intervenciók kifejezetten azon készségekre fókuszálnak, amelyek segíthetnek a pácienseknek diszregulált érzelmeikkel megküzdeni, így csökkenteni az impulzív viselkedéseket. A BN részét képező érzelemszabályozás zavarát célzó újabb kezelések közé tartozik az integratív kognitív-viselkedésterápia, a CBT adaptációi és a dialektikus viselkedésterápia (DBT).

A DBT-t eredetileg az intenzív érzelemszabályozási zavarral, borderline sze­mélyiségzavarral és/vagy szuicidali­tás­sal küzdő betegek számára fejlesztették ki, majd evészavarokra is adaptálták és vizsgálták (13). Tekintettel arra, hogy nagy hangsúlyt helyez a distressz elviselésére és az érzelmek szabályozására, valamint struk­turáltan foglalkozik a komplex társbetegségek kezelésével, a DBT különösen hatékony lehet az instabil affektussal, maladaptációval és impulzív viselkedéssel kapcsolatos biológiailag megalapozott vulnerábilitás mérséklésében.

Fejlesztés alatt álló farmakoterápiás lehetőségek

A BN prevalenciájára, morbiditására, az antidepresszánsok korlátozott hatékonyságára és a topiramát biztonságosságával kap­csolatos aggodalmakra tekintettel figyelemre méltó, hogy a gyógyszeres kezelések terén nincs kutatás az elmúlt évtizedből. A közelmúltban publikáltak néhány reményteljes nyílt, nagyon kicsi esetsorozatot és esettanulmányt. Ezek egy része anti­epi­lep­tikumokat alkalmazott – nevezetesen zo­nisamidot és lamotrigint, amelyek terá­pia­rezisztens BN-ben történő használata további vizsgálatokat igényel (14, 15). A to­piramáthoz hasonlóan a zonisamid adverz hatás profilja is gátat szabhat alkalmazásának evészavarral élő pácienseknél (16).

A legtöbb reményt talán a lamotri­gin­hez fűzhetjük, mert kevésbé befolyásolja a testsúlyt, jobban tolerálható és már bizonyított más affektív instabilitással, impulzivitással járó állapotokban (pl. bipoláris zavarban). A lamotrigin által csökkentett emocionális és viselkedésszabályozási zavar tompíthatja vagy késleltetheti az impulzív késztetéseket, így a páciensek használhatják készségeiket és végső soron elköteleződhetnek a bizonyítékok által alátámasztott pszichoterápiás kezelésben (17). Szükség lenne azonban kontrollált lamot­rigin vizsgálatokra.

A lisdexamfetamint (egy KIR stimuláns) nem rég fogadta el az FDA falásrohamokkal járó evészavarok kezelésében, így megnőtt a gyógyszercsoport iránti érdeklődés a BN vonatkozásában is. A kutatók egy része úgy véli, a KIR stimulánsok a gátláskontroll és a jutalmazó rendszer hiányosságaira hatnak a diszregulált evészavarokban, ADHD-hoz hasonlóan. Egy 2017 elején publikált retrospektív esetsorozat a falásrohamok és purgálások jelentős csökkenéséről számolt be 6 krónikus BN-nel élő páciensnél (18). Ezek érdekfeszítő eredmények, azonban ezen ellenőrzött készítmények alapvető kockázatai miatt diszregulált BN-ben tiltólistára kerülhetnek a KIR stimulánsok.

A testsúlyt kevésbé befolyásoló atípusos antipszichotikum aripiprazol előnyösnek bizonyult antidepresszáns terápia augmentációjaként terápiarezisztens BN esettanulmányok két kisebb csoportjában (19, 20). Felvetődik az érdekes kérdés, vajon parciális agonista tulajdonságai miatt az aripiprazol stabilizálja a BN-ben érintett dopamin/szerotonin neurotransz­mit­ter rendszereket?

A társbetegségek kezelése

Bár abban egyetértenek a klinikusok, hogy a BN ellátása során kezelni kell a társuló betegségeket is, az, hogy mikor és hogyan, továbbra is sok vitát szül és a terápiatervezés kritikus kérdése. Az MDD-hez, bipoláris és szorongásos zavarhoz hasonló ­ko­­mor­biditások gyógyszeres kezelése meghaladja összefoglalónk célkitűzéseit, de az átfogó ellátás fontos aspektusa, amely elősegítheti a páciens terápiás bevonódását. A legtöbb társbetegség esetén vannak bizonyítékokon alapuló protokollok (pl. CBT depresszióban, fokozatos expozíció PTSD-ben), de nehézséget okozhat, hogyan is kellene ezen terápiás protokollokat beépíteni az elsődleges evészavar kezelésébe.

A kezelés történhet lépésenként, szekvenciálisan vagy integratív nézőpontot is követhet, amely valamennyi zavart párhuzamosan kezeli. A szekvenciális kezelés annyiban előnyösebb lehet, hogy lehetővé teszi, hogy a klinikus először az evészavar biztonságot érintő kérdéseivel foglalkozzon, csökkentheti a többi, a terápia hatékonyságát akadályozó tényezőt és logisztikai szempontból is praktikusabb. Ugyanakkor a tünetek egyik csoportjának kezelése ahhoz vezethet, hogy más viselkedési jegyek romlanak, és ez a körforgás akadályozhatja a felépülést mindkét betegségből. Ezért az utóbbi időben a társbetegségek párhuzamos vagy integrált kezelése lett a preferált szemlélet. A megválasztott időzítéstől függetlenül bizonyítékokon alapuló terápiákkal kell kezelni a komor­biditásokat.

Melia esetében a DBT és lamotrigin kombináció nagyon effektívnek bizonyult. Már a korábbi kezelések során elkezdte elsajátítani a DBT készségeket, de nehézséget okozott neki ezek használata, mert olyan erős volt az impulzivitás. Úgy érezte, „nincs is idő” a késztetés és a viselkedés között, hogy alkalmazhassa a tanultakat. A lamot­rigin mellett is volt késztetése falásra, purgálásra, bolti lopásra és önsértésre, de jobban tudta késleltetni, amíg felhívta terapeutáját készségtréningért. A DBT hierarchia segített a terapeutájának a kezelés céljait megtervezni és fontossági sorrendet felállítani.

A DBT arra fókuszál, hogy segítsen a páciensnek egy „élni érdemes” életet kiépíteni a betegségen kívül. Melia esetében ez azért volt nehéz, mert bármi, ami megakadályozta volna, hogy kitűnő eredményekkel és azonnal befejezze az iskolát, majd jogi egyetemre menjen, bukást jelentett volna. A kezelés alatt megtanulta, hogyan legyen saját magával szemben kevésbé kritikus, és amíg a felépülésére koncentrált, átmeneti munkát vállalt jogi asszisztensként. Javult depressziója, szorongása is, és belátása a karrier és más életcélok közötti egyensúly megtartására. Végül a jogi egyetemre készülve befejezte a főiskolát.

Következtetés

Annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedben mind jobban megértettük a BN biológiai alapjait, a hagyományos, bizonyítékokon alapuló kezelések sok páciensnél nem segítenek a teljes tüneti remisszió elérésében. Az új terápiás lehetőségek fejlesztése és szigorú vizsgálata – különösen a krónikus, terápiarezisztens BN jellegzetességeit célzó kezeléseké – továbbra is kulcsfontosságú feladat marad a Meliához hasonló páciensek szenvedéseinek csökkentéséhez.